整個(gè)8月共有三款雙特異性抗體（簡(jiǎn)稱“雙抗”）在國(guó)內(nèi)申報(bào)上市，分別為康方生物的依沃西單抗、齊魯制藥的艾帕洛利單抗/托沃瑞利單抗、強(qiáng)生的特立妥單抗。雙特異性抗體是含有2種特異性抗原結(jié)合位點(diǎn)的人工抗體，能在靶細(xì)胞和功能分子（細(xì)胞）之間架起橋梁，激發(fā)具有導(dǎo)向性的免疫反應(yīng)，是基因工程抗體的一種，現(xiàn)已成為抗體工程領(lǐng)域的熱點(diǎn)，在腫瘤免疫治療中具有廣闊的應(yīng)用前景。業(yè)內(nèi)認(rèn)為，雙抗有望成為腫瘤治療的下一個(gè)風(fēng)口。
全球共13款雙抗獲批，首個(gè)產(chǎn)品已退市
【資料圖】
雙抗概念提出至今，全球已獲批上市的雙抗藥物共有13款，首個(gè)上市的Removab因較強(qiáng)的免疫原性和商業(yè)化原因已在2017年退出市場(chǎng)。其余12款藥物，有3款在國(guó)內(nèi)獲批上市，分別為安進(jìn)靶向CD3/CD19的貝林妥歐單抗（Blinatumomab）、羅氏靶向IXa因子/X因子的艾美賽珠單抗（Emicizumab）以及首個(gè)國(guó)產(chǎn)雙抗藥物——康方生物靶向PD-1/CTLA-4的卡度尼利單抗。
8月，美國(guó)食藥監(jiān)局（FDA）加速批準(zhǔn)輝瑞的CD3/BCMA雙抗Elranatamab、強(qiáng)生的GPRC5D/CD3雙抗Talquetamab上市，讓雙抗賽道備受關(guān)注。
國(guó)內(nèi)方面，康方生物的依沃西單抗（靶向PD-1/VEGF）提交的上市申請(qǐng)，已經(jīng)于8月1日獲國(guó)家藥監(jiān)局受理，并于8月24日被納入優(yōu)先審評(píng)品種公示名單，上市進(jìn)程加速。此次申報(bào)的首個(gè)適應(yīng)癥為依沃西單抗聯(lián)合培美曲塞和卡鉑，用于經(jīng)EGFR絡(luò)氨酸激酶抑制劑治療后進(jìn)展的EGFR突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌。
依沃西單抗在肺癌領(lǐng)域的3項(xiàng)適應(yīng)癥已分別獲國(guó)家藥監(jiān)局藥品審評(píng)中心（CDE）突破性治療藥物認(rèn)定，是全球首個(gè)進(jìn)入三期臨床試驗(yàn)的PD-1/VEGF雙特異性抗體，并在2022年12月，以最高可達(dá)50億美元的總交易金額刷新國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新藥海外授權(quán)紀(jì)錄。丁香園Insight數(shù)據(jù)庫(kù)顯示，除肺癌外，依沃西單抗還在宮頸癌、卵巢癌等婦科腫瘤，三陰乳腺癌、小細(xì)胞肺癌、肝細(xì)胞癌等其他實(shí)體瘤上都有廣泛的二期臨床布局，后發(fā)力不容小覷。
齊魯制藥的1類新藥艾帕洛利單抗/托沃瑞利單抗是全球首個(gè)申報(bào)上市的PD-1/CTLA-4組合抗體。不同于以往的雙抗，該藥是齊魯制藥研發(fā)的雙功能組合抗體，利用組合抗體技術(shù)平臺(tái)MabPair，在單個(gè)細(xì)胞中以約2:1的比例同時(shí)生產(chǎn)2個(gè)工程化單克隆抗體，可同時(shí)抑制PD-1和CTLA-4，并且CTLA-4抗體成分在體內(nèi)具有更短的清除半衰期，在一個(gè)給藥周期內(nèi)，CTLA4抗體暴露時(shí)間較短。因此該藥既有同時(shí)阻斷PD-1和CTLA-4的協(xié)同作用機(jī)制，又降低CTLA-4抗體產(chǎn)生的毒性。已公布的1期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，該藥的安全性和耐受性良好，在晚期實(shí)體瘤患者中具有良好的客觀緩解率，在鼻咽癌、宮頸癌、肺癌中具有更高的抗腫瘤活性。
強(qiáng)生的特立妥單抗（靶向CD3/BCMA）是一款能同時(shí)靶向T細(xì)胞CD3和MM細(xì)胞BCMA的IgG4（人體IgG類的免疫球蛋白中的一種）雙抗，其可將CD3+T細(xì)胞重新定向到表達(dá)BCMA的骨髓瘤細(xì)胞，以誘導(dǎo)針對(duì)靶細(xì)胞的細(xì)胞毒作用。2022年8月，特立妥單抗率先在歐盟上市，成為全球首款獲批上市的CD3/BCMA雙抗，也是多發(fā)性骨髓瘤領(lǐng)域首款雙抗。同年10月，該藥在美國(guó)上市。
國(guó)內(nèi)已有193款雙抗獲批臨床試驗(yàn)
中銀證券研報(bào)指出，自雙抗首個(gè)產(chǎn)品上市，概念得到驗(yàn)證后，越來越多的雙抗投入研究，相關(guān)臨床試驗(yàn)數(shù)量以每年20.44%的速度持續(xù)增長(zhǎng)，也有越來越多的企業(yè)加碼布局，包括康方生物、信達(dá)生物、君實(shí)生物、正大天晴、中國(guó)生物制藥、三生國(guó)健、康寧杰瑞等。國(guó)內(nèi)布局雙抗技術(shù)的企業(yè)主要通過兩種方式變現(xiàn)：一種只開發(fā)相關(guān)技術(shù)，通過向外部授權(quán)雙抗技術(shù)平臺(tái)或者提供相關(guān)服務(wù)獲益，這類代表是CDMO公司，如藥明生物、金斯瑞；另一種則是有相關(guān)技術(shù)平臺(tái)，也繼續(xù)自主研發(fā)雙抗產(chǎn)品，推進(jìn)產(chǎn)品上市獲得銷售收入，如康寧杰瑞、康方生物。
智慧芽全球新藥情報(bào)庫(kù)數(shù)據(jù)顯示，國(guó)內(nèi)已有193款雙抗獲批臨床試驗(yàn)，有6款在國(guó)內(nèi)提交上市申請(qǐng)，正在審評(píng)中。除上述8月申報(bào)上市的3款雙抗外，還有羅氏的1類新藥格羅菲妥單抗和眼科雙抗藥物法瑞西單抗、強(qiáng)生的埃萬妥單抗，這三款雙抗在國(guó)外均已獲批上市。
17款雙抗在國(guó)內(nèi)進(jìn)入三期臨床試驗(yàn)，涉及企業(yè)包括康寧杰瑞、輝瑞、再鼎醫(yī)藥、百利天恒、智翔金泰、信達(dá)生物等。其中，康寧杰瑞有兩款雙抗均進(jìn)入三期臨床試驗(yàn)，分別為重組人源化抗HER2雙抗KN026和重組人源化PDL1/CTLA-4雙抗KN046，后者為全球首創(chuàng)PDL1/CTLA-4雙抗。2020年12月底，量款雙抗的聯(lián)合療法被FDA授予孤兒藥資格，用于胃癌/胃食管結(jié)合部癌的治療。
百利天恒的SI-B001是全球首個(gè)EGFR/HER3雙抗，今年進(jìn)入三期臨床試驗(yàn)。該藥可阻斷EGFR及HER3與其各自配體的結(jié)合，從而進(jìn)一步阻斷EGFR和HER3及其下游通路的藥理活性，實(shí)現(xiàn)抑制和殺傷腫瘤的目的。在此前的臨床試驗(yàn)中均表現(xiàn)出積極的療效和良好的耐受性。據(jù)百利天恒招股書披露，公司擬投資約5.36億元推進(jìn)該產(chǎn)品的臨床開發(fā)。
從國(guó)內(nèi)雙抗開發(fā)的適應(yīng)癥領(lǐng)域來看，腫瘤適應(yīng)癥占比超90%，其余為自身免疫系統(tǒng)疾病、眼科疾病、罕見病等。
近年來，抗體類藥物迎來井噴式發(fā)展，尤其是雙抗藥物進(jìn)入商業(yè)化階段僅僅8年時(shí)間，卻實(shí)現(xiàn)快速增長(zhǎng)。數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)顯示，全球雙抗藥物在2016-2020年發(fā)展迅速，年復(fù)合增速約120.4%。2022年，全球雙抗藥物市場(chǎng)規(guī)模為58億美元，同比增長(zhǎng)45%。中研網(wǎng)分析認(rèn)為，中國(guó)新型抗體藥物雖起步較晚，研發(fā)卻已進(jìn)入爆發(fā)階段，照此發(fā)展趨勢(shì)，預(yù)計(jì)到2024年雙抗藥物的國(guó)內(nèi)市場(chǎng)將達(dá)到50億元規(guī)模。
新京報(bào)記者 王卡拉
校對(duì) 楊許麗
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